21. Mikroorganizmanın sterilizasyon öncesi kontaminasyon düzeyi ve ısı direnci (D değeri) için test yöntemini sorabilir miyim?
Cevap: Mikrobiyal kontaminasyon seviyesi genellikle membran filtrasyonu ile durdurulur ve daha sonra katı ortamın yüzeyine aktarılır, kültürlenir ve sayılır. Yeterli tespit oranı (yeterli filtrasyon verimi) ve sayılabilirlik (sayılmak için çok fazla yakalanmış mikroorganizma) sağlamak için filtrasyon hacmi ve mikroorganizmaların engelleme sayısı ödenmelidir.
22. D değerine göre aşı miktarı nasıl hesaplanır?
Ni, biyolojik indikatörlü termotolerant sporların aşılanma sayısıdır; Sterilizasyondan önce kontamine mikroorganizmaların sınırı yoktur; Do kontamine mikroorganizmaların izin verilen maksimum D değeridir; Di, biyo-gösterge termotolerant sporların D değeridir.
23. Artık olasılık yöntemiyle son sterilize edilmiş ürünler için, her partinin mikroorganizması sterilizasyondan önce limit ise ve limit test süresi 72 saat ise, fiili sürekli üretim döngüsü 72 saatten çok daha kısaysa, test sonucu sadece bir referanstır. sterilize edilmiş ürünün aseptik garanti düzeyine?
Cevap: Mikroorganizma içeriğinin sterilizasyondan önceki test sonucunun üretim sürecinin çok gerisinde kaldığı ve mevcut ürün partisinin ara kontrolü için tasarlanmadığı açıktır.
Denetimin önemi: ilk olarak, bu ürün partisinin aseptik güvence düzeyini değerlendirmek; ikincisi, uzun süre sterilizasyondan önce birçok parti için mikrobiyal içerik verileri toplandıktan sonra, üretim sisteminin mikrobiyal kontaminasyonu etkin bir şekilde kontrol edip edemediğini göstermek için sterilizasyondan önceki her üretim sisteminin mikrobiyal kontaminasyon durumu tamamen değerlendirilebilir. iyi seviye ve iyileştirilmesi gerekip gerekmediği.
24. Mikroorganizma türlerini ve miktarını inceleme yöntemini sorabilir miyim? Gerekli ekipman? Kalıntı olasılık yöntemine geçilirse üretim sürecindeki mikroorganizmaların düzeyinin belirlenmesi gerekli midir ve tanıtılırsa maliyet ne kadar artacaktır? Büyük bir infüzyon üreticisi olarak, artık olasılık yöntemiyle sterilizasyondan önce mikrobiyal kontaminasyon seviyesini tespit etmek için özel bir mikrobiyoloji laboratuvarı kurulmalı mı?
Cevap: Mikrobiyal kontaminasyon derecesi-yani miktar, Farmakope'deki mikrobiyal limit test yöntemine göre incelenebilir; mikroorganizma türleri sırasıyla aşağıdaki yönlerden tanımlanabilir:
1) Çıplak gözle koloni morfolojisini gözlemleyin;
2) Mikroskopi morfolojisi ve taşınabilirliği;
3) Genel biyokimyasal test: gram boyama veya yüzde 3 KOH testi;
4) Türleri tanımlamak için biyokimyasal tanımlama (yani API testi)
Artık olasılık yöntemi kullanılırken, kontamine bakterilerin kaynama testi (örn. 100 derece, 15 dakika) ve mikrobiyal sayım dahil olmak üzere sterilizasyondan önce ürünün mikrobiyal kontaminasyon seviyesi tespit edilmelidir.
Mikrobiyoloji laboratuvarı enjeksiyon üreticileri için gereklidir ve temel işlevleri arasında ham ve yardımcı malzemelerin mikrobiyal limit testi, sterilizasyon öncesi mikrobiyal kontaminasyon testi, ürün aseptik testi, bakteriyel endotoksin testi, üretim ortamının dinamik denetimi (hava partikül sayısı, yüzen bakteri sayısı) yer almalıdır. ve yerleşen bakteriler). Nitelikli laboratuvarlar ayrıca şu işleri de yürütebilir: mikroorganizmaların tanımlanması (gruba ait merkez laboratuvarının API tanımlaması yapması önerilir), biyolojik indikatörlerin kalibrasyonu (yani D değeri tespiti, merkez laboratuvarının yapılması önerilir). işletme grubu bu işi yürütür).
25. Aşırı sterilizasyon yöntemi için sterilizasyon işlemini doğrulamak gerekli mi? Ürün araştırma ve geliştirme süreci ile artık olasılık yönteminin fiili üretiminde doğrulama arasındaki fark nedir?
Cevap: Tabii ki, doğrulama gereklidir. AB CGMP Ek Madde 83: tüm sterilizasyon işlemleri doğrulanmalıdır. Artık olasılık yöntemi, kendisinin doğrulanması ve onaylanması gereken sterilizasyon işleminin tasarımıdır.
26. Aşırı-öldürme yöntemi, mikrobiyal yükleme testlerine gerek olmadığından emin mi?
Cevap: Aşırı öldürme yönteminin çağrışımı, üründeki mikroorganizma sayısının 12 logaritma azalmasıdır ve mikrobiyal zorlama testi, mikroorganizmaların kalıntı olasılığının 10'dan fazla olmadığını kanıtlamak içindir- 6, bu nedenle aşırı öldürme yöntemi, mikrobiyal meydan okuma testleri yapamaz.
27. Nihai sterilize edilmiş ürün, tescil için başvuran her çeşit için ayrı ekipman doğrulamasına tabi midir? Ekipmanı yalnızca bir kez doğrulamak mümkün müdür ve diğer çeşitler ortak kullanımda olabilir mi? Ekipman doğrulama verileri, çeşit doğrulama verilerine değil, yalnızca arşiv referansı için eklenebilir mi?
Cevap: Nihai sterilizasyon ürününün tescil için başvuran her çeşit için ayrı ayrı doğrulanmasına gerek yoktur. Kayıtlı çeşit aynı veya daha düşük sterilizasyon koşullarını benimserse, ekipman doğrulaması yalnızca daha yüksek sıcaklık sterilizasyonu koşulunda gerçekleştirilebilir; çeşidin sterilizasyon koşulları için ekipman doğrulama verileri de çeşidin doğrulama verilerine eklenmelidir.
28. Solüsyon olmayan dozaj formunun, yarı-katı veya toz enjeksiyonun sterilizasyon işlemi F0'e benzer bir değer hesaplayabilir mi? SAL'ı hesaplayabilir misiniz? Özel şart nedir?
Cevap: Yapamaz, ancak SAL hesaplayabilir. AB sterilizasyon süreci seçiminin-karar verme ağacına bakın.
29. Kültür ortamının dolum testi ile ilgili olarak, üretim hattı için mi yoksa beyan edilen ürünler için mi doğrulandığını (doğrulama için her ürünün üç partide doldurulması gerekir) sorabilir miyim?
(1) Üretim hattı doğrulaması, beyan edilen ürünün (benzer çeşitler) dolum testinin yerini alabilir mi?
(2) Ne tür bir ortam istiyorsunuz, tiyoglikolat ve modifiye Martin?
(3) GMP denetiminde farklı paketleme özellikleri için üç parti dolum testi gerekli mi?
Cevap: (1) Kültür ortamının simüle dolum testi, farklı ürünlere, paketleme özelliklerine ve paketleme biçimlerine göre yapılmalıdır. Örneğin, ürün toz enjeksiyon ise, ortamın benzetilmiş doldurma testi genellikle önce sıvı ortamı dolduracak ve ardından benzetilmiş ürünün aseptik tozunu (PEG aseptik tozu gibi) dolduracaktır; aseptik enjeksiyon veya dondurarak-kurutulmuş toz enjeksiyon ise, yalnızca sıvı ortamı doldurmanız gerekir; ambalaj özellikleri 2ml, 5ml, 10ml ise, aynı ürünün kendi orta simülasyon dolum testini gerçekleştirmesi gerekse bile. Ambalaj flakon şişeleri veya diğer formlarda ise (önceden doldurulmuş şırınga, ampul gibi), farklı üretim hatlarının kullanılması nedeniyle sırasıyla kültür ortamının simüle dolum testleri yapılmalıdır.
Diana
(1) Belirli bir işte, orta simülasyon dolum testinin, orta simülasyon dolum testinin en kötü ile gerçekleştirilirse, üretim ekipmanı, çevre ve personel çalışması vb. dahil olmak üzere tüm üretim hattının aslında sistematik bir doğrulaması olduğu göz önüne alındığında, durum, yani, şişe en büyüğüdür, doldurma hızı en yavaştır, personel en fazladır, süre normal üretim süresinden daha uzundur, vb., daha sonra her ürünün orta simülasyon dolum testi, her özellik olabilir ayrıca ihtiyaç duyulmadan gerçekleştirilebilir; en kötü durum değilse şart koşulmalı, ürüne göre yapılmalı,
(2) Geniş-spektrum ortamı genellikle soya fasulyesi tripton ortamı gibi gram pozitif, negatif, maya ve küfün büyümesini teşvik etmek için kullanılır ve anaerobik ortam yalnızca özel koşullar altında kullanılır.
(3) Yalnızca ilk doğrulama sırasında, her spesifikasyon, birbirini takip eden üç başarılı ortam simülasyon dolum testi, ardından yılda iki ardışık kez ve her seferinde bir grup ortam simülasyon dolum testi gerektirir.
30. Ortamı sterilize ettikten sonra, doldurmadan önce ve ardından filtre membranından süzerek, ortam doldurma testinde dezenfeksiyon ve kurulum sürecinde filtrenin aseptik etkisini gözlemlemek mümkün müdür?
C: orta dolum testi, aseptik filtrasyon dahil tüm adımların aseptik güvence derecesinin araştırılmasıdır. Ortamın hazırlanması ve doğrudan aseptik filtrasyon ve sonraki dolum işlemlerinde kullanılması tavsiye edilir. Uygulamada çözünmeyen partiküllerin filtreyi tıkamamasına dikkat edilmelidir.
31. Yılda iki kez -yeniden doğrulanan kaç tane ortam dolum testi partisi var?
C: Bir ürünün yıllık temdidi için olağan uygulama, her partide yılda iki kez orta dolum testleri yapmaktır.
32. Çin Farmakopesi'nin 2005 baskısının steril kültür süresi 14 gün olarak değiştirilmiştir. Ortam simüle edildikten ve doldurulduktan sonra kültür testinin iki sıcaklıkta uzatılması da gerekli midir?
C: Toplam kültür süresi 14 günden az olmamalıdır. En az 7 gün boyunca iki sıcaklığa (22,5 derece ve 32,5 derece) veya doğrudan kültür için bir sıcaklığa (22,5 derece) ayrılabilir.
33. Lütfen hangi istatistiksel yöntemin kullanıldığını ve tablonun nasıl hesaplandığını açıklayınız.
Answer: the detailed explanation of the calculation formula, can refer to the State Food and Drug Administration Drug Safety Supervision Department and Drug Certification Administration Center organized by the "Drug production Verification Guide (2003)"(Chemical Industry Press) a book 258.
There are two calculation methods. One is to use the approximate formula of Poisson distribution, that is, P (X >0)=1- e-Np>{{0}}.95, burada P güven sınırıdır, N, simüle edilmiş şişelerin veya partilerin sayısıdır, yüzde 0,1 (kirlilik olasılığı)
The other method is a more accurate binomial formula, that is, P (X>{{0}})=1-(1- X), burada P güven sınırıdır, N şişe veya parti sayısıdır ve yüzde 0,1 (kirlilik olasılığı)
Kitabın 259. sayfasında, simüle edilmiş ambalaj miktarı, kirlilik miktarı ve simüle edilmiş bir ambalajdaki kirlilik olasılığı arasındaki ilişkiyi yüzde 95 güven sınırı ile gösteren bir tablo bulunmaktadır.
34. El notunun 72. sayfasındaki elli-dokuzuncu filmde, orta dolum prosedürlerindeki farklılıkların, toz enjeksiyonlarının proses doğrulamasındaki benzerlikler ve farklılıklardan, dondurularak-kurutulmuş tozdan bahsedilmiştir. enjeksiyonlar ve küçük hacimli enjeksiyonlar esas olarak ne, nasıl, nerede ve nereden bitiyor?
Cevap: aseptik toz enjeksiyonu için, ortam doldurma şeklinin bazı özellikleri vardır, simüle aseptik toz hazırlamak istiyorsanız, ambalajladıktan sonra şırınga ile şişeye sıvı ortam ekleyin; veya aseptik ortam tozunu ayrı olarak bölün, Tamamlandıktan sonra şırınga ile steril enjeksiyon suyu ekleyin. Ancak amaç, tüm aseptik paketleme işleminin aseptik garanti derecesini araştırmaktır.
35. Kapların sızdırmazlığı nasıl doğrulanır?
C: Konteyner sızdırmazlığını doğrulamak için genellikle fiziksel ve mikrobiyolojik yöntemler kullanılır. Fiziksel algılama, yüksek hassasiyet, rahat kullanım, hızlı algılama ve düşük maliyet gibi birçok avantaja sahiptir. Ürünün geçerlilik süresi boyunca, ambalaj bütünlüğünün öngörülen gereksinimleri karşılayıp karşılamadığını belirlemek için fiziksel test yöntemleri kullanılabilir. Ambalaj bütünlüğü testinin önemli bir nedeni, aseptik ürünlerin steril kalmasını sağlamaktır.
Bu nedenle, ürün ambalajının araştırma ve geliştirme aşamasında, ürün ambalajının bütünlüğünü tespit etmek için mikrobiyal istila testi veya kanıtlanmış ve mikrobiyal tespitten daha etkili olan fiziksel test yöntemini kullanmayı düşünmeliyiz. Bununla birlikte, etkili dönemde ürünün stabilite testi için mikrobiyal istila testinin yapılması zordur, bu nedenle fiziksel algılama yönteminin benimsenmesi önerilir. Mikrobiyal istila testi, son sterilizasyon kabının/sızdırmazlık sisteminin bütünlüğü için zorlu bir testtir. Doğrulama testinde, infüzyon şişesini veya cillin şişesini (şişe) alın, besiyerine doldurun ve normal üretim hattında tıpayı ve kapağı sterilize edin. Daha sonra, kap kapama yüzeyi yüksek konsantrasyonda hareketli bakteri çözeltisine daldırıldı ve mikroorganizma istilası çıkarıldı, kültürlendi ve kap kapama sisteminin bütünlüğünü doğrulamak için kontrol edildi. Aynı zamanda, kültür ortamının büyüme kabiliyetini doğrulamak için pozitif kontrol testine ihtiyaç duyuldu.
36. Konteyner sızdırmazlığının doğrulanması için mikrobiyal daldırma kullanımında, alüminyum kapağı çıkardıktan sonra neden önceden alüminyum kapağı çıkarmalı, sadece kauçuk tapa var mı, bu nedenle test sırasında bir sıvı sızıntısı olacak ve etkilenecek mi? doğrulama sonuçları?
C: Alüminyum kapağın çıkarılması daha sıkı bir koşul yaratmaktır. Derste dondurularak-kurutulmuş toz enjeksiyonu örnek olarak alınmıştır. Genellikle, kapta sızıntıya neden olmayacak yüksek bir vakum vardır. Test eden kişi, ürününün özelliklerine göre alüminyum kapağın çıkarılmasının uygulanabilir olup olmadığına karar verebilir.
37. Alüminyum varillerin validasyonu gibi sızdırmazlığın validasyonunda, ortam doğrulaması ile sonuçlar gözlemlenemez. Başka bir yöntem var mı?
C: Aseptik ham madde kapları için tuzlu su infiltrasyonu gibi fiziksel yöntemlerin denenmesi tavsiye edilir.
38. Sızıntı doğrulaması başına genel örnekleme miktarı nedir ve yeniden doğrulama periyodu nedir?
Cevap: Testi sürdürmek için bez hattının başından, ortasından, sonundan en az 10 şişe alabilir, başlangıç doğrulaması, geçerlilik süresinde farklı zamanların sızdırmazlık özelliğini araştırmalı ve ardından gerçekleştirilebileceğini doğrulamalıdır. yılda bir kez.
39. Validasyon kılavuzlarında, büyük infüzyon ürünlerinin sızdırmazlığının doğrulanması için gereklilikler vardır, ancak alt-paketle ve dondurarak-kurutulmuş ürünler için herhangi bir gereklilik yoktur. Mühürlenebilirlik doğrulamasına gerek yok mu?
A: büyük hacimli enjeksiyon, küçük hacimli enjeksiyon, toz enjeksiyonu, kap sızdırmazlık doğrulaması olmalıdır.
40. Ampuller ve salin şişeleri gibi tüm enjeksiyon formülasyonlarında kap sızdırmazlık testleri gerekli midir?
C: Ampuller ve salin şişeleri gibi tüm enjeksiyon dozaj formlarında kap sızdırmazlık testi yapılmalıdır. Ancak kullanılan yöntemler farklıdır. Ampullerde genellikle fiziksel test yöntemi, sillin şişelerde ise fiziksel ve mikrobiyolojik yöntemler kullanılmaktadır.